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政策法规

众所周知,药物研发投入高、周期长、风险高,其难度越来越大。近年来,全球新药开发成功率呈现出明显下降的趋势,许多跨国药企对研发越来越谨慎,在研发投入上有所缩减,而在仿制药领域却不断发力。

在此背景下,药物研发渐渐出现了更明确的分工,除了很多医药巨头们建立起的研发中心外,一些专门从事药物开发的科研机构及研发外包公司也逐渐兴起。同时,随着疾病病种和治疗领域的不断细分,药物研发也呈现出细分化态势,如糖尿病、心脑血管、抗肿瘤等领域的药物研发颇受关注。

对于我国医药行业来说,药物研发始终是一个令人纠结的话题。虽然近年来在政策和市场的推动下,我国医药行业集中度有所提升,药物研发水平得到一定程度的提高,但总体来说与研发体系成熟国家的水平差距甚远。目前国内完全具有自主知识产权的创新药仅个位数,且仅有的创新药在国外并没有市场,真正走出国门的国内药企少之又少,更多的是在国内市场求生存。

不可否认,面对我国药物研发的现状,近年来国家出台了许多鼓励及扶持政策,但在一片“繁华”的背后,令人悲哀的是多数政策没能落到实处,没有起到实质性的作用。近日有行业人士建议,在当前形势下,必须改革药物研发与生产“捆绑”的管理方式,建立上市许可人制度,以期为国内药物研发注入“鲜活”的血液。

而从药企层面来讲,产品是企业的核心竞争力,因此寻求合适的研发路径势在必行。无论是大企业还是小企业,在面临同样挑战的环境下,要做的不外乎是创新加整合,否则,将逃脱不了被收购或吞并的命运。

值得一提的是,我国中药历史悠久,在人类医学史中曾经占有领先地位,但由于社会历史条件有所局限,中药的发展渐渐难以跟上时代前进的步伐。虽然近年来在药材品种、药理研究、生产工艺、制剂质量等方面均有进步,但低水平重复仍像一座大山,横亘在药物研发的现代化之路上,正如某业内人士所言:“还在做中药、尤其是中药注射剂的企业,现在转型还来得及。”可见,现阶段符合我国国情的中药研发之路前景不容乐观。

为此,我们立足于对国内外药物研发现状分析之上,对药物研发的多元化、细分化等领域进行探讨,并剖析在政策推动下国内药企在研发上的应对策略。

全球研发考量

随着新药研发难度和成本增加、各主要疾病领域产品竞争愈发激烈,药企在新药研发领域的产品投入产出比日渐下滑。在国外,研制一个新药大约需要超过10亿美元的研发费用,而成功率仅为1/5000。尽管如此,由于新药可以垄断市场,在利益的驱动下,欧美等制药巨头依然坚持不懈地进行着药物研发,同时也不断有新的成果出来。总而言之,在多元化、细分化等趋势下,走出一条自我特色之路才是研发型药企的制胜之道。

多元化 小药企活跃

根据Citeline公司Pharmaprojects/Pipeline数据库的一项数据显示,目前在研药物数量排名前十的药企中原研药品占在研药品总量比例从201113.4%下降到2013年的11.2%;与此相对应的是,小型药企(仅有12种在研药物)的数量再次出现增长。从数据中可以看出一种趋势正在延续:大型药企在药物研发方面的动作越来越谨慎,而小型药企的参与在逐渐增多。

“这是由于在金融危机几年中,美国制药巨头减缓了扩张趋势,在研发投入上相对有些许收缩。”广州博济医药生物技术有限公司副总经理叶晓林指出,原研药比重确实存在下滑迹象。并且根据近几年美国纳斯达克股价上涨情况来看,股价上升最迅速的是几个专门在新药研发上比较有建树的小药企,其共同特点是有1-21类新药的上市,如糖尿病、抗肿瘤药物。

针对上述现象,湖南赛隆药业有限公司药物研究所所长李剑锋表示,原因有二:一是整个研发周期长、风险高、投入大,因而大型药企在药物研发的过程中较之前更加谨慎。FDA审批一种新药一般在10年左右,现在立项的品种在当前看来或许是很好的一个品种,但在完成审批的10年后可能会被别的更好的项目所取代;二是仿制药的增加也拉低了整个原研药的比例。

但需要肯定的是,自2000年以来,全球在研药物规模一直保持逐步增长态势。数据显示,今年上半年,FDA批准了13种新型药物上市,与去年同期基本相当,从中初步可以看出药物研发步伐依旧稳健,然而期待其进一步大幅增长似乎不太可能。业内人士表示,去年批准的39项已创下近15年新高。北京万全制药有限公司执行总裁宋雪梅表示,前几年累积的创新药的成果释放已经接近完成,而在这些数据中,包括一系列已经上市产品撤市及安全警告的出现,说明研发难度在持续增加,后续阶段基本不会持续出现新药大幅度通过审批的现象。

值得一提的是,FDA上半年批准的13种新型药物,主要由11家药企研发,其中大型药企仅1家。“葛兰素史克占了3个,而其余的10种每家药企1个,但像辉瑞、礼来、阿斯利康等大型药企并没有占比。”李剑锋称,这种现象之下,药物研发必会呈现多元化发展。

对此,叶晓林同样认为,多元化发展将是趋势,小型药企唯一的出路在于拥有一两个重磅级产品,才有可能走上量级发展的道路。

“药物研发多元化发展并不是近几年才出现。”锦州九泰药业有限责任公司市场部总监马驰进一步指出,小型药企一直以来都是研发体系中重要且极度活跃的一环,相对于大型药企的谨慎,小型药企表现得更为激进。

但同时也应注意到,这些现象表明药物研发需要创新和活力。正如宋雪梅所言,好的流程、好的管理可以降低风险,但扼杀创造。另外,没有大药企的带动和投入,就没有小药企的研发繁荣和冒险。

细分化 “小专”乃利刃

综上可以看到,目前药物研发越来越难,风险也越来越大,但仍有药企在坚持着药物研发。正如马驰所言,发达国家成熟的药物研发体系一直以来在药物研发领域都有明确分工,如美国的药物研发体系(如下图)

同时,发达国家的药物研发在此基础上兴起了研发外包行业CRO。“然而,欧盟、美国等地将众多此类项目放在印度。”李剑锋直言,在我国,由于受到政策的限制,很多药企、研发机构不能很好的进行分工,但近年来国内CRO也在慢慢增多,不过仍以承接国外项目为主。

众所周知,诸如葛兰素史克、礼来、惠氏、强生等大型跨国药企在印度、中国等发展中国家建立了研发中心,这与发展中国家的低成本有关。叶晓林分析,这些研发中心主要做两方面的工作,一方面是对这些发展中国家在进行的有苗头的新药进行收购,另一方面是进行前期的基础研究和删选工作。而在印度、中国等建立研发中心,是经过多年的产业布局,分工自然也会越来越细。然而,研发机构的兴起,进一步要求药物研发一定要有独特的优势,这样才可能会发展壮大。

目前, 随着全球医学研究的发展及进步,疾病病种及治疗领域已经不断进行细分,并且未来将越来越细分,自然会给药物研发带来一定的影响。叶晓林认为,随着疾病药的细分,疾病小领域的项目或许不会引起大企业的重视,但是,小领域的价值会渐渐凸显出来,做专会越来越有市场,“小且专”是趋势。

谈及此,李剑锋表示,这十多年来,药物研发的确在往细分化发展。以感冒发烧用药为例,在国外,会先化验感冒是由哪些病毒或是细菌感染,来针对性下药;而在国内,会选择青霉素、头孢甚至是喹诺酮。由此看来,国外在用药方面比国内要专业得多,幸而国内现在慢慢在向专业细分化发展。有关数据显示,最受关注的领域排名居前两位的为抗癌类品种,其次是预防性疫苗品种,阵痛药和糖尿病品种分别位居第四、第五位。

从疾病病种和治疗领域不断细分的现状与当前的市场前景分析,上述专家均认为,抗肿瘤药物将仍是拥有广阔前景的领域。除此之外,马驰还指出,预防性疫苗、镇痛、糖尿病、针对罕见病的“孤儿”药(例如今年获批的Mipomersen sodium)也是值得关注的。

“未来的研发之路,合作和购买将会变得越来越普遍。因此,在这样一个背景下,坚持自己的特色,同时加强整合能力,是研发药企的常胜之道。”宋雪梅直指,药品的生命力永远是满足还没有被满足的临床需求。因此只要有这个需求,就会出现满足这个需求的药物。

中国式探寻

在全球多元化、细分化的趋势下,我国的药物研发后劲不足,且基本以低水平的仿制药为主。或许正因此,近年来国家加大了扶持与推动力度,陆续出台的“重大新药专项”等政策对我国药物研发而言可谓是极大的利好。在此情况下,专家建议,药企可充分利用行业格局变化之势,把握疾病谱变化,最大程度地实现新药价值。

“阶梯式”新药格局

我国药物研发现状的改善还需要环境系统化的逐级完善,但其中的阻力很大,未来任重道远。

——马驰

据不完全数据统计显示,目前我国完全拥有自主知识产权的创新药只有5种,国家1类新药20余种。且从药物创新的角度来看,药企的研发多聚集在两类仿制药上,一类是首仿药,即无论是国外还是国内均未上市的新药,药企通过首仿方式将其引入中国市场;另一类则是在国内外都已经上市,且市场规模初具,由药企完全地跟进仿制。在此形势下,我国新药领域逐渐形成了“阶梯式”的局面:以6类仿制药为主,国内外均上市的1类新药极少,此外,3类新药逐步有药企进行布局。

对此,湖南赛隆药业有限公司药物研究所所长李剑锋表示:“目前我国的药物研发主要存在两种现象,第一,研发低水平重复现象严重;第二,创新资源稀缺与资源浪费现象并存。”事实也的确如此。目前,我国的药物研发盲目跟风现象严重,借用北京万全制药有限公司执行总裁宋雪梅的话:“我国的药物研发一直是为研发而研发,如以申报国家经费、发文章、评职称、当院士作为研发目的;相比之下,真正从企业角度、市场价值和临床需求等方面出发的药企少之又少。”

究其原因,这与我国的药物研发整体起步较晚、创新资源不足、实力较为落后等因素有关。但结合近几年的情况来看,随着相关政策的出台,我国的药物研发水平还是取得了较大程度的提高。

不久前,国务院研究室综合研究司发文表示,应改革药品研发与生产捆绑的管理方式,实施鼓励专业分工政策,建立上市许可人制度。据了解,在过去研发与生产捆绑的机制下,新药产品的上市必须严格地经过一整套流程,包括厂房建立、配套设备到位、申请生产许可证等,只有这些条件完善后才可以开展新药产品的研发、临床试验、政府审批等。对药企而言,这套流程不仅程序复杂,时间也长达十余年。

相比之下,上市许可人制度则更为灵活。在这种机制下,药品上市许可与生产许可相互独立,上市许可持有人可以将产品委托给不同的生产商生产,药品的安全性、有效性和质量可控性均由上市许可人对公众负责。同时,该制度可在一定程度上缓解目前“捆绑”管理模式下出现的问题,从源头上抑制药企的低水平重复建设。李剑锋直言:“如果国家真能做到这一点的话,对药物研发将带来极大的触动。”

首先,从监管层面上讲,将责任明确到人是完善药品安全风险的有效措施;其次,从药企角度来看,由于生产与研发不再“捆绑”,药企可根据自身的实际情况,进行药物研发技术的交易或者转让,这在一定程度上节约时间,减少不必要的资源浪费,以此提高企业的生产经营效率,促进产业集中度的提高。另外,对药品研发本身而言,宋雪梅指出:“谁投入谁获益,新药的临床价值和市场应由政府买单。而上市许可人制度的实行将让研发成果持有人真正掌握长久的市场利益的有效法律保障,所得的收入又反过来推动研发。因此,该制度应该加快推进。”

当然,要改善我国药物研发现状,单靠某项制度的改进远远不够。在锦州九泰药业有限责任公司市场部总监马驰看来,我国药物研发现状的改善还需要环境系统化的逐级完善,例如制定利于创新的法规体系、完善国家新药审批制度、医药行业投融资体系、甚至需要梳理目前医改中地方与中央的关系、国家层面的医疗卫生的投入等,但其中的阻力太大,未来任重道远。“尽管如此,但改革总比原地踏步要强。”

企业随“病”起舞

中小药企未来的研发策略可瞄准专科药,在一两个专业细分领域上找到自己的落脚点。

——叶晓林

除了政策上的改进外,行业本身的发展以及格局变化对药物研发领域也有一定的影响和冲击作用。尤其是近年来,行业内并购重组活动加剧,医药行业集中度提升,优势资源逐渐向实力较强的优势药企集中,而这些药企都有足够的能力和资源投入研发。

以四川省科伦药业股份有限公司为例。得益于药企自身一套完整的管理模式,该药企早在几年前便在全国范围内针对大输液产品线发起了一系列并购,如今,药企已拥有小药企所不具备的较为成熟的大输液研发、生产技术水平。

显然,在政策的指导下,如何顺应行业之势是药企提升研发实力的关键。在业内专家看来,不同的药企应针对自身实际情况,量力而为。其中,对于实力较强的大型药企,研发费用和技术实力已不是问题,其关键阻碍则在于时间成本的控制上。为此,马驰指出:“新形势下,大型药企要做好规模与社会责任感相匹配,尽快适应全新的角色,在项目立项阶段就关注全球研发动态,着重于与研发机构合作,开发具有自身优势的项目或有针对性的疾病领域,发挥产品规模优势。”

而对于中小型药企,由于其在成本、资源、技术、实力等方面都存在较大阻碍,集中资源投入药物研发并不是明智的选择。为此,在行业格局的变化下,专家建议,中小型药企可借助并购重组活动实现新药资源的优化,但此举的前提必须是中小型药企自身拥有足够优势的产品。

对此,广州博济医药生物技术有限公司副总经理叶晓林建议,中小药企未来的研发策略可瞄准专科药,在一两个专业细分领域上找到自己的落脚点。“因为这些药企不可能有更多的钱去做更多的东西,所以只要在某个细分领域上做专、做强,杀出一条血路即可。否则,中小药企要么垮掉,要么被别的大药企吃掉。”

而要想药物研发能为药企带来长期的利好,专家认为,跟进疾病谱的变化是关键,尤其是对我国药企而言,研发方向更应“立足中国”,重点专注于我国发病率高的疾病,如恶性肿瘤、糖尿病、心脑血管疾病、呼吸系统疾病、乙肝、艾滋病、老年痴呆、小儿肺炎以及一些精神类疾病如失眠、抑郁等。

九泰药业正是意识到了这一点,其在几年前即根据国内疾病谱的变化,同时结合自身实际情况,在呼吸系统疾病领域开发研制了拥有完全自主知识产权的国家1 类新药“盐酸川丁特罗”(商品名为“喘停”),如今该药已进入临床4期的收尾阶段,并获得了七国七项专利,这些专利将有效地保护“盐酸川丁特罗”的远期市场。

此外,叶晓林还提出,在关注疾病谱变化的同时,寻找新药利基领域也是不错的选择。例如,在滴眼液领域方面,多年来并没有新产品出现,研发较少。“这个市场貌似是一个小市场,但在这个领域做得比较好的药企比比皆是。而且,这个领域的大部分药企都活得很好。”

值得一提的是,在李剑锋看来,从研发到市场推广的整个过程中,新药价值的实现还需要销售团队与研发团队的紧密配合。如药企对抗癌药物设置了专门的研发队伍,那企业便会集中精力将这一块做强做大,进而把整个销售渠道拓开,把市场打开。“可以说,这些都是根据药企的研发和销售实际来确定品种。我们这两年在消化系统用药方面花了一定的功夫做手性合成,如今基本平台逐渐成形。”

中药如何焕新生?

我国药物研发能力弱,绝不仅仅表现在化药上。即便是在颇具优势的中药产业,低水平重复仍像一座大山,横亘在其现代化之路上。历史局限、政策影响、观念封闭等是中药发展难以跟上时代前进步伐的主要原因。而在全球自然回归趋势为中药行业发展带来春天之际,药企意识渐醒,我国在药材品种、药理研究等方面均有进步,但要想推动中药研发稳步前行,仍需政府、药企等各方的协力。

将入“死胡同”

中药研发按目前的模式走下去,将是死路一条。

——宋雪梅

尽管我国中药产业人士深谙中医药理论,但令人沮丧的是,他们并不擅长从中药宝库中挖掘新财富。而受历史因素、政策问题、产业现状等影响,中药研发存在种种阻碍。因此,曾经风光无限的中药在进入新世纪以后,在药物研发上的发展前景并不被看好,而这也导致了中药产业发展后劲不足。

中药作为我国独特文化的一部分,的确具有其无法取代的优势,但广州博济医药生物技术有限公司副总经理叶晓林坦言,尽管不愿承认,但现实就是中药研发已近乎进入了死胡同。扶持中药的口号已经喊了多年,但基于药物安全性考虑,政府在中药研发的政策上受到了诸多限制,因而在许多中药企业看来,国家政策似乎并未能体现出其鼓励中药研发的“诚意”。作为一名药物研发人员,湖南赛隆药业有限公司药物研究所所长李剑锋表示,中药这几年一直没什么发展,甚至已经看不到中药的发展前景在哪里。

对此,锦州九泰药业有限责任公司市场部总监马驰认为,中药发展难跟随化药的步调,在于目前国内中药的研发受制环节较化药多。野生药材资源有限,药材质量受环境影响较大,中药与中医研究脱节,药材种植技术、安全性分析及评价技术、多成分质量控制及生产技术需要进一步完善和突破等都是中药研发难以跨越的大山。

事实上,中药行业一直在探索,其中最为普遍的尝试莫过于中药西化。越来越多药企在把原材料的有效部位或者有效成分提取出来后,根据结构认定出有药效学的部分来开展药效学研究,再将单一的成分提取出来入药。但是,这种药效、药理、毒理都明确的中药,基本如化药一般,成分单一,结构、活性明确,甚至能在临床检查时根据药效建立模型,因此,这类药物应归类于化药才更合适。

再进一步来看,暂且不论多组方中药,仅单一的某种中药提取出来,都可能含有十几种甚至更多的成分,根本无法确定究竟是哪一种成分在起效,目前国内的研究水平亦无法将其中的几十甚至上百种成分都提取出来进行药效学研究。而这在注射剂方面,表现得更加突出。如此,莫怪有业内人士说出“现在还在做中药,特别是中药注射剂的,转型还来得及”这句无奈之言。

也正因此,在叶晓林看来,当前的国内环境下,纯粹做中药的企业会活得非常艰难。一方面是令药企望而却步的研发难,而另一盆浇灭了药企研发热情的冷水,则来自于审批困难。“目前的审批体系适合于植物药,而不是中药。中药研发按目前的模式走下去,将是死路一条。”北京万全制药有限公司执行总裁宋雪梅直言道,而这,代表着众多中药人的声音。

除此之外,从监管层面出发,政府目前的思路亦备受瞩目。但是,相关的争论不论在学术还是监管层面始终都存在,且有愈演愈烈的趋势。而对于政府最终的监管思路将走向何方,现在却无法说清楚。由此看来,被众多大山压着的中药产业枯而未死,或许已是难得的幸运。

牵准“牛鼻子”

其实像现在中药的成分明确,在保证安全、有效、质量可控的前提下,中药研发也能获得很好的发展。

——李剑锋

不可否认,目前中药研发存在诸多弊端,但换一个角度来看,对现存的诟病把握越清晰,问题的解决措施便越有力。与此同时,在国际范围内,全球回归自然的趋势使中药的市场逐步扩大。而且,中药领域也是药物研发宝贵的资源库,因此外资药企纷纷对中药开展大手笔的投入,这也加大了国内中药企业的危机感。毋庸置疑的是,在当前的中药产业形势之下,中外药企竞争的焦点必然集中在创新性研发与技术的迅速转化。因此,中药产业若想焕发生机,进而提升国际市场竞争力,必须要提升行业的整体创新性研发水平和新技术转化能力。而这,有赖于政府与药企的共同协力。

事实上,随着发展需求的愈加迫切以及中药现代化的推进,国内中药企业科研意识普遍提高、研发能力不断增强、科技投入亦不断增加,关于中药研发的路径探寻也越来越深入。因此,李剑锋认为,尽管中药与化药存在巨大差异,但目前中药成分明确,若能在保证其安全、有效、质量可控的前提下,中药研发虽比化药难度更大,但一样能获得好的发展。

的确,相较于化药,中药的特殊性导致其研发具有更多的危险性和复杂性,如中药毒性成分与药效成分不太一致,药效、毒性发生缓慢、不易观察,中药的毒性除本身的化学成分外还有中药种植和生产过程中带来的农药残留量等问题,而良好的中药研发体系是药物研发取得成功的根本所在。因此,政府应积极推动中药临床安全性评价、中药药效学研究、中药临床试验标准、中成药生产等环节的标准化及规范化。

近年来,政府也推出了一系列举措以推动中药研发,如重大新药专项的实施等,便对中药创新研究进程的推进起到了一定的作用。但业界普遍认为,政府在中药研发工作中,仅作用于部分药企,还未展现其真正的效用。因此,政府应发挥举国体制的优势,动员并整合全社会的有限资源,探索建立中草药研发战略联盟机制与科技创新平台,在国家层面引导并推动资源与技术的整合。

除此之外,有业内专家指出,由于药物研发是一项漫长复杂的系统工程,需要得到国家全方位配套的政策扶持。为此,政府应加大政策倾斜力度,给予中药研发企业更多的鼓励及扶持。同时,政府应建立中药科研技术公共服务平台,为药企提供便利,减轻负担。

对于药企来说,若想取得发展机会,也应迎难而上。在马驰看来,开展中药研发的过程中,国内药企首先应明确药品市场定位,要善于发挥中医药优势,填补西药市场空白,例如“风”症等;同时,药企应制定好周全的研发策略,从经典方剂中挖掘新药、在方剂有效成分中发掘新药;此外,安全性基础研究工作是中药研发过程中相对比较薄弱的一环,中药企业对此应加强重视;而对所研发的产品进行临床的准确定位,能为产品面市后对医生及患者的教育提供强大的学术支持,因此,药企应明确药品的治疗领域及其药品有效成分。

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